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Gynécologie

20 jan 2020

Syndrome génito-urinaire de la ménopause après cancer du sein - L’hormonothérapie est-elle (quand même) possible ?

Daniel ROTTEN, Paris

Comment traiter le syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) chez les patientes qui ont eu un cancer du sein lorsque celles-ci sont affectées de symptômes invalidants et rebelles aux thérapeutiques non hormonales ? L’usage des traitements hormonaux est de principe banni chez les patientes ayant eu un cancer hormono-dépendant de crainte qu’ils aient un effet promoteur sur d’éventuelles métastases occultes. Comment dès lors interpréter la déclaration à laquelle se réfèrent généralement les recommandaions : « chez les patientes ayant un antécédent de cancer du sein estrogéno-dépendant, l’uilisation des traitements hormonaux sera exceptionnellement envisagée, toujours après discussion entre le gynécologue, l’oncologue et la patiente elle-même ». Quels sont donc les éléments de cette discussion ? Cela signifie-t-il que la prescription est sans danger en cas de cancer dont les récepteurs hormonaux sont négatifs ?

Les symptômes en cause peuvent être en rapport avec une ménopause soit naturelle soit chimio-induite. Ils peuvent être dus ou aggravés par un traitement ani-estrogénique, qu’il s’agisse de SERM ou d’inhibiteurs de l’aromatase. La prévalence élevée des cancers du sein dans la population, le rajeunissement de l’âge de découverte, la survie importante que permet la mise en œuvre de traitements aboutissant à une déprivation estrogénique rendent le problème conséquent. Or la santé sexuelle, élément essentiel de la qualité de vie des patientes, est souvent négligée chez les femmes ayant eu un cancer du sein, sous l’effet conjugué du peu d’atention des soignants et de patientes souvent hésitantes à évoquer le sujet. Outre le retentissement sur la qualité de vie, arrêts prématurés de traitement ou mauvaise compliance sont observés chez les patientes sous ani-estrogènes. La Briitsh Menopause Society vient de faire deux mises au point sur le sujet(1,2). La parution récente de plusieurs aricles sur le sujet souligne en outre l’actualité du problème(3-9). Traitements non hormonaux Toutes les recommandations de sociétés professionnelles concordent pour insister sur le fait qu'en cas de cancer du sein, la prise en charge des symptômes du SGUM doit débuter par des traitements non hormonaux et des mesures d’ordre général. À ce itre, conseils psycho-sexuels et amélioration de l’image corporelle font partie intégrante de la prise en charge. L’exercice d’une acivité sexuelle régulière, quel qu’en soit le mode, est également essentiel, car il participe au maintien de la trophicité vaginale (tableau 1). Les traitements locaux usuels permettent de diminuer les symptômes liés à l’atrophie vulvo-vaginale. Ils sont destinés à diminuer la friction durant l’activité sexuelle, donc l’inconfort et la douleur. Cependant, ils ne corrigent pas l’atrophie et leur effet n’est pas durable. Les lubrifiants vaginaux sont destinés à une utilisation immédiate lors des rapports, les hydratants sont d’utilisation sur le moyen terme. Ils entrainent une meilleure hydratation — au moins temporaire — des issus vaginaux. Les gels lubrifiants à base d’eau, dits de troisième généraion, présentent une double acion hydratante et lubrifiante. Ils contiennent de l’acide hyaluronique (Monasens®, Mucogyne®, Saugella®) ou de l’aloe vera (Monolub®), et sont réputés sécher moins rapidement au cours des rapports. La lidocaïne, anesthésique local, s’emploie en association avec les lubrifiants vaginaux. L’application topique quelques minutes avant le début des rapports permet d’insensibiliser la zone des lèvres. L’acide hyaluronique a une action trophique sur l’épithélium vaginal. Il peut s’utiliser en ovules à insérer 2 ou 3 fois par semaine dans le vagin. Lorsque les symptômes sont installés, l’acide hyaluronique peut être utilisé en injections intramuqueuses. La technique semble efficace, mais on dispose de peu d’études d’innocuité et d’efficacité à long terme. Le traitement par laser a été proposé plus récemment. Il s’agit de laser fractionné avec micro-abrasion (laser CO2), ou sans micro-abrasion (laser erbium-YAG). On recherche une action trophique sur l’épithélium vaginal. À la suite de la lésion thermique, il se produit une augmentation du flux sanguin vers les issus vaginaux, suivie d’une régénération de la muqueuse vaginale. Ce remodelage du issu conjonctif produit une néo-synthèse de collagène. L’efficacité du traitement par laser a été démontrée à court terme. Quelques cas de complications sévères ont été décrits, qu’il s’agisse d’une aggravation des symptômes, de fibrose ou de sténose cicatricielle. On attend du laser erbium-YAG, non abrasif, un taux de complications moindre, actuellement non démontré. Dans les deux cas, l’inocuité sur le long terme demande à être confirmée Hormonothérapie vaginale Estrogènes Les estrogènes administrés par voie locale sont extrêment efficaces pour traiter l’atrophie vulvovaginale et les symptômes qu’elle entraîne. Ils permettent une meilleure lubrification, diminuent le pH vaginal et favorisent la restauration d’une flore normale. Dans le cadre du traitement homonal de la ménopause (THM), ils sont même réputés d’efficacité supérieure aux traitements administrés par voie systémique pour traiter le SGUM. Outre leur effet posiif sur l’atrophie vaginale, les estrogènes locaux s’accompagnent d’une diminution des sensations d’urgence urinaire et du nombre d’infections urinaires. Le passage hormonal systémique est minime. Lors de l’utilisation d’un anneau vaginal d’estradiol, on observe un pic sérique à 60 pg/ml 2 heures après l’insertion. Le taux baisse ensuite rapidement, pour rejoindre un taux sérique d’environ 12 pg/ml, c’est-à-dire dans la zone ménopausique (< 20 pg/ml). Du point de vue épidémiologique, plusieurs études ont montré que l’utilisation d’estrogènes à titre de traitement homonal de la ménopause par voie vaginale ne s’accompagne pas d’augmentation du risque de cancer du sein (voir par exemple la métaanalyse du Collaboraive Group on Hormonal Factors in Breast Cancer(9)). On n’observe pas non plus d’effet sur l’endomètre. La co-prescripion d’un progestatif n’est donc pas nécessaire. Quelques études ont analysé l’effet de l’utilisation d’estradiol vaginal chez des femmes ayant eu un cancer du sein. Elles n’ont pas montré d’augmentation du risque de récidive, mais les effectifs de patientes concernées sont modestes. Dès lors, peut-on envisager d’en proposer l’utilisation chez des femmes ayant eu un cancer du sein ? Les préconisations restent toujours très prudentes. Il y a convergence de points de vue pour dire que plusieurs conditions doivent être réunies. Il faut avoir épuisé la panoplie des alternatives non hormonales. Le handicap sur la qualité de vie créé par la sévérité des symptômes doit justifier ce recours. Enfin, il faut sélectionner des patientes à risque faible ou modéré de récidive tumorale. Les principaux paramètres de risque uilisés pour cette évaluaion sont rappelés dan le tableau 2. Le tableau 3 présente les spécialités d’estrogènes administrables par voie locale disponibles en France. Une seule délivre de l’estradiol. Il s’agit de l’Estring®, un anneau destiné à délivrer l’hormone pendant 3 mois. Il n’est pas d’utilisation aisée dans une situation où, plus encore que dans le cas général, on cherche à moduler la thérapeutique, en administrant la dose minimale efficace et pendant la seule durée nécéssaire. L’estriol est peu utilisé dans le monde anglo-saxon. Il a donc fait l’objet d’un plus petit nombre d’études. Il y a également peu d’études concernant le promestriène, un estrogène hémisynthétique. Pour ce dernier, le passage systémique a été démontré minime. La crème vaginale d’estrogènes conjugués équins, très utilisée aux USA, n’est pas commercialisée en France. La prescription d’estrogènes par voie vaginale chez des patientes encore sous ani-estrogènes soulève des quesions spécifiques. La plus grande prudence est de mise avec les inhibiteurs d’aromatase, qui agissent par inhibition de l’aromatisation en estrogènes : les estrogènes exogènes court-circuitent donc leur mécanisme d’action. L’utilisation chez des patientes sous tamoxifène pose moins de problèmes théoriques, car le tamoxifène agit par inhibition compéitive au niveau du récepteur de l’estradiol. Il bloquera aussi l’effet des estrogènes exogènes. À noter, la recommandaion de limiter à une durée de 4 semaines l’utilisation des crèmes vaginales d’estradiol récemment émise par le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee dépendant de l’European Medecines Agency (EMA-PRAC) dans le cadre du THM concerne uniquement les préparations de posologie dite « élevée » (100 μg/g), non commercialisées en France. Elle ne s’applique pas aux posologies dites « faibles », comme Estring® (dose délivée de 7,5 μg/jour). Autres hormones La DHEA s’utilise sous forme d’ovules (prastérone, Intrarosa®, 6,5 mg/ovule). La DHEA est un précurseur inactif qui se transforme à l’intérieur des cellules cibles en androgènes puis, après aromatisation, en estradiol. Son utilisation entraîne une amélioration des symptomes génitaux et urinaires, et s’accompagne d’un effet trophique local. Dans la littérature, le nombre de patientes traitées est faible, et le recul chez les patientes ayant eu un cancer du sein est extrêmement limité. La testostérone administrée par voie vaginale a également été proposée dans le traitement du SGUM. En effet, par aromatisation, la testostérone est transformée en estrogènes. De fait, on observe une amélioration des symptômes. Mais dans certaines études, l’administration vaginale de testostérone s’est accompagnée d’un taux d’estradiol sérique élevé, ce qui contre-indique son emploi chez les patientes ayant eu un cancer du sein. Hormonothérapie systémique Lorsque les symptômes génitaux et urinaires sont résistants à toutes les autres opions thérapeutiques et sont associés à des symptômes vasomoteurs bruyants, la question d’une prescription hormonale systémique est posée. Les données disponibles sont contradictoires. Les études obervationnelles ne montrent en général pas d’augmentation de risque, ou même une diminution. Mais dans ce type d’études, il est très difficile de contrôler d’éventuels biais. Deux essais randomisés contrôlés d’administraion de THM à des femmes ayant eu un cancer du sein avaient été lancés en Suède en 1997 (essai HABITS et essai Stockholm). Une évaluation statistique intermédiaire a montré un excès de récidives tumorales et de nouveaux cancers primitifs dans le bras traité. À la demande du comité de suivi commun aux deux études, les inclusions ont en conséquence été interrompues avant la fin des inclusions prévues. Or, les deux études montrent des résutats divergents. Il y a dans l’étude HABITS un risque augmenté (recul de 4 ans), alors que le risque est identique entre sujets traités et contrôles dans l’essai Stockholm (recul 11 ans). On peut noter que, dans l’essai HABITS, l’analyse des sous-groupes ne montrait pas d’excès de récidives chez les patientes récepteur hormonal négatif ou récepteur hormonal positif et prenant du tamoxifène, mais ces constations portent sur des effectifs très faibles. Résultats divergents, nombre total de patientes incluses faible et recul limité ne permettent pas de conclusion définitive. La conséquence reste donc la contre-indication(10). Un autre argument est avancé en défaveur de la prescription d’un THM après cancer du sein. La plupart du temps, une prescripion d’estrogènes par voie systémique va nécessiter l’administation concomitante d’un progestatif. Il est acquis que les THM combinés, en particulier pour des prises longues, entrainent une augmentaion du risque de cancer du sein. Autre interrogation, qu’en est-il de l’efficacité du THM sur les symptômes en cas de prise concomitante d’un anti-estrogène, tamoxifène en particulier ? Là encore les résultats sont divergents. Plusieurs études font néanmoins état d’une amélioration clinique. La position prudente adoptée dans les recommandations doit également être mise en perspective avec ce que l’on observe chez les patientes démarrant une grossesse après la survenue d’un cancer du sein, situation où l’inondation hormonale est massive. Hartman et Eslick ont fait une métaanalyse des publicaions comparant le pronostic observé chez des femmes ayant démarré une grossesse dans les 5 ans suivant un diagnostic de cancer du sein, comparées à un groupe témoin(11). Il n’y a pas de diminution de la survie globale dans le groupe grossesse (la survie est même meilleure dans ce groupe avant correction par le biais du bon état de santé de la mère). Lamberini et coll. ont précisé l’analyse en foncion de la nature des récepteurs hormonaux de la tumeur. La survenue d’une grossesse n’entraîne pas d’excès de risque (survie sans récidive ou survie totale), que les tumeurs initiales aient été récepteur hormonal négatif ou positif. Le délai de survenue de la grossesse après le diagnostic de cancer (< 2 ou ≥ 2 ans) est également sans effet. Mais ce dernier point n’est pas confirmé par toutes les études, dont plusieurs montrent que la neutralité statistique n’est observée qu’après un délai de 6 mois après l’accouchement. Autre situation à considérer : chez un peit groupe de femmes ayant bénéficié d’une costimulaion ovarienne associant gonadotrophines et anti-estrogène, il n’a pas été observé d’aggravation du pronostic, que les tumeurs initiales aient été récepteur hormonal négatif ou positif(13). Quid des tumeurs récepteurs hormonaux négatifs ? Comme le notent Marsden et coll.(2), même dans cete situation l’administration d’estrogènes doit être réfléchie. Deux raisons à cela. Certes, en cas de survenue d’une deuxième localisation, il y a en général concordance de statut des récepteurs hormonaux. Mais jusqu’à un quart des deuxièmes localisations échappent à la règle. Deuxième point, jusqu’à 10 % des récidives tumorales peuvent être récepteurs hormonaux positives. Synthèse des recommandations Les patientes n’expriment pas facilement les plaintes concernant le SGUM, en particulier celles d’ordre sexuel. Il faut savoir aller au devant des demandes, d’autant que la mise en place précoce des mesures de correction, avant l’installaion de l’atrophie issulaire, favorise le succès thérapeutique. La recommandation de ne pas utiliser de traitement hormonal chez une femme traitée pour cancer du sein reste le principe de base. La prise en charge commence donc par toute la panoplie des autres thérapeutiques. En cas d’échec, si la demande de la patiente reste insistante du fait de l’importance du retentissement sur sa qualité de vie, le recours à un traitement par estrogènes peut être discuté avec elle. La litérature n’oppose pas un « non » catégorique dans deux cas : patientes avec tumeur dont les récepteurs hormonaux sont négatifs et patientes sous tamoxifène. Dans les autres cas, la plus extrême réserve reste de mise. Un traitement hormonal local sera préféré, à la dose minimale efficace et pour la seule durée nécessaire. Dans tous les cas, la condition préalable est que le risque de récidive tumorale soit estimé faible ou modéré. Chez les patientes recevant un inhibiteur de l’aromatase, un changement de classe thérapeuique peut être envisagé au profit du tamoxifène. Publié dans Gynécologie Pratique  

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