Myélome multiple et infections sous anticorps bispécifiques - Des mesures de prévention du risque infectieux recommandées par l’IFM

Le risque infectieux des patients atteints de myélome nouvellement diagnostiqué est important, multiplié d’un facteur 7 pour le risque bactérien (Streptococcus pneumoniæ ou Hæmophilus influenzæ) et d’un facteur 10 pour le risque viral (virus saisonniers et le virus de l’herpès)(1). Les anticorps bispécifiques sont de plus en plus utilisés — leur objectif est de fixer le lymphocyte T via une liaison au CD3 de l’anticorps, et la cellule tumorale, ici le plasmocyte(2), dans le but de restaurer une immunité cellulaire efficace antitumorale (figure 1). Les résultats pour les anticorps anti-BCMA (alnuctamab(3), elranatamab(4) en accès compassionnel depuis l’été 2022, teclistamab(5) en accès précoce…) sont impressionnants avec des taux de réponse de l’ordre de 60 à 70 % après chez des patients donc réfractaires après 4, voire 5 lignes thérapeutiques et avec des médianes de PFS de 1 an.   Figure 1. Structure des anticorps bispécifiques. ©DR   D’autres anticorps bispécifiques sont développés avec d’autres cibles : le talquetamab et le forimtamig avec pour cible le GPRC5D, et le cevostamab avec pour cible le FcRH5 avec des durées de réponse de 10 à 12 mois(6-8). Et on retrouve ces mêmes résultats dans d’autres études. Parmi les toxicités, sous elranatamab ou teclistamab, on observe entre 60 et 70 % de syndrome de relargage de cytokines, peu de neurotoxicité avec l’elranatamab (2,2 %) davantage avec le teclistamab (14 %), ces effets secondaires sont gérables et peu graves. Un nombre significatif d’infections surviennent sous elranatamab (52 % dont 22 % de grade 3-4) et sous teclistamab (76 % dont 45 % de grade 3-4)(6-8). Le talquetamab, le forimtamig et le cevostamad ont également un même profil de toxicité avec un nombre moins important d’événements infectieux avec le talquetamab et le cevostamad, en particulier concernant les grades 3-4(6-8). Cliff ERS et collaborateurs(9) se sont inquiétés des taux d’infections grades 3 et 4. Une méta-analyse(10) composée de 11 essais cliniques ayant inclus 1 185 patients, 71 % d’entre eux recevaient un anticorps bispécifique anti-BCMA avec un suivi médian de 6,1 mois. La moitié d’entre eux (542/1083) ont développé des infections : 24,5 % étaient de grade 3-4, 10 % des pneumopathies étaient de grade 3-4 qui ont conduit à 28 décès de cause infectieuse, soit 25 % des décès. Une hypogammapathie était reportée dans 4 études ; un traitement par Ig IV était réalisé dans 48 % des cas (123/256) ; 38,6 % des patients (441/1 143) présentaient une neutropénie, 34,8 % de ces neutropénies étaient de grade 3-4. Il semblerait qu’il y ait un « effet classe » des anticorps bispécifiques anti-BCMA entraînant davantage d’événements infectieux par rapport aux autres anticorps bispécifiques (figure 2).   Figure 2. Effet de classe ? ©DR Quels types d’infections ?   • Infections typiques : pneumopathies, bronchites septicémies sur cathéter, infections urinaires, gastrite à Helicobacter pylori ; Les identifications microbiennes étaient fournies dans 4 études : – infections bactériennes : Pseudomonas, Streptococcus pneumoniæ, Enterococcus, Escherichia Coli ; – infections virales saisonnières : adénovirus, Influenzæ, Covid, VRS ; – infections opportunistes : CMV (8 % des patients), pneumocystose (4,2 %, ce pourcentage apparaît élevé chez des patients en nième ligne qui sont censés recevoir une prophylaxie), œsophagite à candida, herpès ophtalmique, LEMP, varicelle disséminée. D’autres études rétrospectives se sont intéressées au sujet mais avec des effectifs de patients plus petits(11-13). Majoritairement, les patients étaient sous anticorps bispécifiques anti-BCMA pour les 2 études américaines et dans une moindre mesure pour l’étude australienne dirigée par Sim et collaborateurs(12). Toutes ces études sont assez cohérentes. Elles permettent de définir la temporalité des infections : plus les patients sont exposés aux anticorps bispécifiques, plus le risque infectieux augmente (41 % à 3 mois, 57 % à 6 mois, 70 % à 9 mois)(11,13). L’étude australienne(12) a bien documenté le type d’infections : 35 fièvres d’origine indéterminée, 43 infections cliniquement documentées (les plus fréquentes sont d’origine respiratoire, urinaire, du tractus intestinal, ORL…), 33 infections sont microbiologiquement documentées, virales dans 58 % des cas (d’origine respiratoire majoritairement) et bactériennes dans 39 % des cas, 18 % des cas ce sont des infections opportunistes virales. « La particularité de cette étude est qu’il n’y a pas de pneumocystose. » La totalité des répondeurs développe une hypogammaglobulinémie < 2 g/L(13). Le nadir des polynucléaires neutrophiles et des lymphocytes dans les 14 jours avant l’épisode infectieux était de 1 800 et 300 respectivement dans l’étude australienne(12). Le taux de PNN et de lymphocytes n’est pas pronostique(13). Les facteurs de risque du risque infectieux sont la poursuite des bispécifiques, des antécédents infectieux, un taux d’IgG fonctionnels initial bas, une composante monoclonale élevée(11). Les immunoglobulines substitutives permettent(13) de réduire le taux d’infections grade 3-5 (p < 0,001) et le taux d’infections bactériennes de grade 3-5 notamment (p < 0,001). Concernant la prévention du risque infectieux, les pratiques recommandées selon l’IFM en décembre 2022 sont les suivantes : – la mise à jour des vaccinations (grippe, Covid, pneumocoque ± Hæmophilus) si possible avant de débuter le traitement par anticorps bispécifique ; – l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 (tixagévimab/cilgavimab) en l’absence d’immunité vaccinale anti-Covid les recommandations en vigueur ; – l’utilisation de prophylaxie médicamenteuses (cotrimoxazole, valaciclovir ± amoxicilline) pendant toute la durée du traitement par anticorps bispécifique ; – l’administration d’immunoglobulines polyvalentes en cas d’hypogammaglobulinémie < 4 g/L et/ou d’infections à répétition ; – un monitoring viral (PCR CMV, EBV, HHVG…) et fungique (candida, aspergillus) en cas de fièvre survenant sous traitement, en plus des recherches bactériennes habituelles. Les infections bactériennes sont liées à l’hypogammaglobulinémie profonde ; l’antibioprophylaxie sous anticorps bispécifiques n’est pas systématique, en revanche la substitution par Ig est recommandée. Les infections virales sont liées à l’exhaustion des lymphocytes T ; le maître-mot pour la prophylaxie des infections virales saisonnières telles que la grippe est la vaccination, voire l’osétalmivir en curatif si administré précocement. Pour le Covid, la vaccination est également recommandée, voire le ritonavir-nirmatrelvir en curatif si utilisé précocement (après dépistage). L’éducation des patients est primordiale afin de débuter l’antibiothérapie le plus rapidement possible dès l’apparition de fièvre. Dans le cas d’infections opportunistes telles que la pneumocystose, liées également à l’exhaustion des lymphocytes T, la meilleure prophylaxie reste le sulfaméthoxazole triméthoprime ; il faut utiliser le valaciclovir de façon systématique en cas de réactivation de HSV et VZV et réaliser un monitoring systématique par PCR du CMV en cas de fièvre. Le monitoring fungique doit être réalisé également en cas de fièvre. Tout événement neurologique doit faire penser à la LEMP. Les cytopénies inexpliquées peuvent être liées à des cas de réactivation de parvovirus B19. Sylvie LE GAC, Paris