Lymphome folliculaire - Comment prédire l’évolutivité vers « le haut risque » ?

La survie à 10 ans d’un patient atteint d’un lymphome folliculaire, maladie indolente, est de 70 à 80 %(1) traités par rituximab (R)-chimiothérapie ou R-lénalidomide. On peut se demander si ces patients meurent de leur lymphome, de leurs comorbidités ou des complications du traitement, de second cancer. Il est bien démontré que la progression précoce dans les 2 ans après l’initiation du traitement est corrélée à la survie globale des patients, identifiant 20 % des patients comme étant à haut risque de mortalité(2,3). À l’ère de la maintenance par rituximab, les patients qui rechutent précocement sont moins nombreux, mais ont une survie post-rechute encore plus courte(4). Il existe donc un besoin médical chez ces patients qui développent un lymphome très agressif avec un risque accru de mortalité relié au lymphome dix fois supérieur par rapport à ceux qui n’ont pas progressé précocement (courbes d’incidence cumulée reliée au lymphome(5). Ce risque accru de mortalité dans cette population de patients est possiblement en lien avec une transformation sous-jacente. Les patients qui rechutent précocement quel que soit le traitement, soit après bendamustine + R ou R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone)/CVP ((cyclophosphamide, vincristine, prednisone), ont un événement de transformation qui réduit la survie(5,6).   Comment prédire ce risque pour mieux l’éviter ? Au moment du diagnostic, le patient est traité par rituximab ou simplement surveillé sur une durée plus ou moins longue s’il n’a pas de symptômes (critères GELF, cf. encadré) et/ou une faible masse tumorale ; si la masse tumorale est importante, il reçoit un traitement d’induction suivi d’un traitement de maintenance. En préthérapeutique, les facteurs qui permettent de prédire l’évolution sont des facteurs cliniques, d’imagerie, anatomopathologiques ou moléculaires ; l’évaluation de la réponse par PET-scanner ou encore l’évaluation de la maladie résiduelle font partie de la prédiction de l’évolutivité. L’objectif est de prédire l’EFS 24 (event free survival 24 pour survie sans événement à 24 mois de l’initiation du traitement d’induction) pour mieux prédire la survie. Des scores clinico-biologiques sont utilisés. Gallagher CJ, Gregory WM, Jones EA et al. Follicular lymphoma : prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol 1986 ; 4 : 1470-80.   Comment choisir son score ? Différents scores ont été comparés(7-13), le PRIMA-PI semble supérieur aux scores FLIPI et FLIPI 2, notamment pour les patients âgés de plus de 60 ans. Récemment, a été communiqué à l’ASH 2022, le score FLIPI-24 dont l’objectif était de définir le fait d’avoir un événement ou non à 2 ans ; il a démontré sa capacité de pouvoir discriminer les patients à risque de récidiver à 2 ans de façon supérieure au FLIPI et au PRIMA-PI, pouvant identifier 4 % des patients avec une probabilité de EFS 24 à 41 % et donc un taux d’événement de 59 % et un groupe moins défavorable (15 % des patients) mais qui reste à haut risque avec un EFS 24 à 62 %(13). Il reste au vu de ces comparaisons une marge de progrès importante pour mieux prédire l’évolution dès le diagnostic. On pourrait s’aider du volume tumoral métabolique pour identifier la population à haut risque(14). Combiné au score FLIPI 2, on identifie 14 % des patients qui avaient une probabilité dans les 2 ans supérieur à 50 %. La biologie moléculaire peut également être utilisée pour aider à prédire l’évolution. Dès les années 2000, deux signatures moléculaires liées à la réponse immune étaient associées l’une à un bon pronostic et l’autre à un mauvais pronostic(15-19). Plus la tumeur est déplétée en signatures immunes, plus elle est associée à un mauvais pronostic : l’expression de PD-L2 est inversement corrélée à la survie. Le M7-FLIPI comporte le score FLIPI et le profil mutationnel de 7 gènes. Les patients avec un M7-FLIPI élevé peuvent présenter un risque de progression de leur maladie dans les 24 mois suivant le début du traitement dans 43 % des cas. Les auteurs de ce travail ont alors revu le modèle statistique pour pouvoir mieux prédire le POD 24 (Progression Of Disease) ; ils ont mis au point le POD24-PI (Pronostic Index) qui repose sur 3 mutations (EZH2, EP300, FOX01) et le score FLIPI avec une capacité de prédire l’événement de 61 à 79 %. Ces scores clinico-biologiques sont traitements dépendants(20) et après traitements les prédictions peuvent être complètement inversées.   Peut-on prédire l’évolution en fonction de la réponse au traitement ? Le scanner est prédictif de l’EFS 24 et de la survie. Le PET-scanner permet de discriminer en fin d’induction les patients qui sont PET+(21,22). Lorsqu’on associe le volume tumoral métabolique initial et le PET-scanner de fin d’induction, il semble qu’on puisse identifier des patients qui ont une probabilité d’avoir un événement dans les 2 ans nettement supérieur par rapport aux autres patients et une survie à 5 ans nettement inférieure. La maladie résiduelle (MRD) au diagnostic et en fin d’induction est un marqueur prédictif de survie sans progression(23-25). En fin d’induction, elle permet de prédire la survie sans progression indépendamment du schéma de traitement ; l’analyse du ADNtc permet de suivre l’évolution clonale(23-25). On pourrait combiner MRD et PET-scanner en fin d’induction pour faire une stratégie adaptée à la réponse(26,27).   Quelle stratégie thérapeutique lorsque le risque est survenu ? Il n’y a pas de bénéfice de l’autogreffe mais à discuter si elle est proposée précocement. Il y a un changement de paradigme avec l’arrivée des CAR-T cells et les bispécifiques. Les CAR-T cells permettent d’obtenir 53 à 60 % de réponse complète même chez les patients qui ont eu un événement dans les 2 ans post traitement d’induction(28,29) ; de même avec les bispécifiques, on observe dans cette population de patients POD 24, un taux de réponse objective de 85 % et 54 % de réponse complète(30,31) avec une PFS nettement supérieure à la ligne antérieure de traitement. En conclusion, le lymphome folliculaire est une maladie hétérogène avec 20 % des patients qui sont à sont à « haut » risque d’évolution précoce (transformation). La prédiction de cette évolutivité dès le diagnostic reste une problématique et non réalisée en routine. Le score FLIPI-24 est facilement accessible mais n’est pas parfait. L’espoir repose sur l’intelligence artificielle qui pourra intégrer des données d’imagerie, cliniques et moléculaires. Le développement de stratégies adaptées à la réponse de fin d’induction est nécessaire. Le rattrapage des patients fait appel à de nouvelles armes thérapeutiques (CAR-T cells, anticorps bispécifiques) pour les patients chimio-réfractaires chez qui l’autogreffe a été un standard et qui, maintenant, est remis en question. Sylvie LE GAC, Paris