LLC et génomique - L’hétérogénéité des variants p53 en cause

La leucémie lymphoïde chronique (LLC), hémopathie maligne du sujet âgé, est un syndrome lymphoprolifératif chronique caractérisé par une prolifération clonale de lymphocytes B matures, responsable d’une infiltration sanguine, médullaire, ganglionnaire et des autres organes lymphoïdes. L’évolution de la LLC est très hétérogène aussi bien sur le plan de l’évolution clinique que de la réponse au traitement. Cette hétérogénéité est liée en partie à la complexité génétique caractéristique de la LLC, incluant notamment les anomalies du gène TP53. « Sur les 400 codons de la protéine p53, 390 peuvent être mutés donnant naissance à des variants tous différents. On a une hétérogénéité extrêmement importante », a souligné Thierry Soussi. Dans la LLC, les mutations inactivatrices de TP53 (ou la perte du locus par délétion 17p) sont fréquentes, associées à un pronostic défavorable et à une résistance aux chimiothérapies conventionnelles. Elles jouent un rôle majeur dans la LLC en altérant les capacités de la protéine à stopper la division cellulaire et à induire l'apoptose. L’inactivation de TP53 permet donc aux cellules de LLC, qui devraient normalement entrer en apoptose ou stopper leur cycle cellulaire pour réparer leur ADN, de survivre et de proliférer, et ainsi d'accumuler des anomalies génomiques. De nombreuses études cliniques ont été menées depuis l’identification des anomalies de TP53 dans la LLC et s’accordent toutes à dire que ces altérations sont associées à un pronostic péjoratif et qu’elles prédisent la résistance aux traitements à base de fludarabine, ce qui fait de cette anomalie l’un des plus forts marqueurs pronostics et prédictifs guidant la décision thérapeutique. L’origine des mutations de TP53 peut être endogène ou exogène et associée à des phénotypes particuliers. Différents paramètres doivent être pris en compte pour essayer de modéliser et évaluer l’hétérogénéité des variants p53. « Sur la base des données de la littérature, 200 000 patients ont une mutation du gène TP53 mais les hémopathies sont relativement sous-représentées : 10 000 hémopathies lymphoïdes et 8 000 myéloïdes ; pour la LAM et les myélodysplasies, le codon 220 est sur-représenté. Certaines firmes pharmaceutiques ont développé des molécules capables de cibler ce variant en position 220 et ainsi restaurer la fonction de la protéine p53 concernée par ce variant particulier. Il y a eu beaucoup d’essais pour restaurer la p53 dite « sauvage » et ils n’ont pas été tous couronnés de succès. » Sylvie LE GAC, Paris