ASCO 2023 | Cancers urothéliaux avancés - Les performances d’une thérapie ciblée anti-FGFR dans l’étude THOR

Malgré des progrès significatifs récents avec l'arrivée des anticorps conjugués (enfortumab-vedotin notamment), les options après échec de l'immunothérapie restent limitées pour la prise en charge des carcinomes urothéliaux avancés ou métastatiques(1). Or, environ 20 % de ces patients sont porteurs d'altérations FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) : mutations et translocations(2). Les résultats de l'étude de phase II BLC2001 étaient déjà encourageants avec un taux de réponse de 40 % dont 3 % de réponses complètes(3). THOR est une étude de phase III randomisée qui visait à confirmer ces résultats(4). Un total de 266 patients avec des altérations FGFR ont été randomisés après avoir reçu une à deux lignes de traitement systémique dont une immunothérapie. Les patients recevaient soit de l'erdafitinib 8 mg, thérapie ciblant les anomalies FGFR2/3 (avec augmentation possible à 9 mg par jour) soit une chimiothérapie par docétaxel ou vinflunine. Parmi ces patients, 70 % avaient reçu deux lignes de traitement systémique préalables et 74 % avaient des métastases viscérales. À noter également que 90 % d'entre eux avaient un score CPS < 10. Le suivi médian était de15,9 mois. La survie globale a été significativement améliorée par l'erdafitinib avec une survie globale médiane de 12,1 mois versus 7,8 mois dans le groupe chimiothérapie (HR 0,64 ; IC 0,47-0,88). La survie sans progression était également prolongée à 5,6 mois contre 2,7 mois avec la chimiothérapie (HR 0,58 ; IC 0,44-0,78). Quel que soit le sous-groupe, et notamment quelle que soit l'altération FGFR identifiée, le bénéfice restait constant. Figure 1. Données de survie globale dans les différents sous-groupes.   Le taux de réponses était satisfaisant à 45,6 % dont 6,6 % de réponses complètes versus 11,5 %. Le profil de toxicité était similaire à ce qui avait déjà été observé dans l'étude BLC 2001 avec 46 % d'effets secondaires de grade 3-4 dans chaque groupe. Les effets secondaires significatifs les plus fréquents dans le bras expérimental étaient l'hyperphosphatémie, le syndrome palmo-plantaire, l'onycholyse et la mucite. Ces effets indésirables étaient maîtrisés dans la plupart des cas avec une ou plusieurs réductions de doses (66 % des patients) ; 8,1 % ont arrêté le traitement pour toxicité contre 13,4 % dans le bras chimiothérapie. En conclusion, après une à deux lignes de traitements systémique, l'erdafitinib a permis une réduction significative du risque de mortalité de 36 % chez les patients FGFR altérés. Ce bénéfice en survie globale était reproductible dans l'ensemble des sous-groupes. Ces résultats renforcent la nécessité de rechercher les altérations FGFR chez tous les patients porteurs d'un carcinome urothélial inopérable ou métastatique. La question restant en suspens est celle de la séquence thérapeutique. En effet, dans une population non sélectionnée l'enfortumab-vedotin a démontré un bénéfice également en post-chimio et immunothérapie.