ASCO 2023 | Cancers du sein HER2 négatif métastatiques - Le patritumab déruxtécan, un nouvel anticorps conjugué

L’analyse des biomarqueurs, notamment l’expression d’HER3, associée à l’activité clinique, est primordiale pour le futur positionnement de cette nouvelle molécule. L’étude de phase II (NCT04699630) évalue l’activité du HER3-Dxd dans une population de patients (pts) avec un cancer du sein localement avancé/métastatique HER2neg, avec pour principaux critères d’inclusion, pour les tumeurs RH+ : avoir reçu au minimum une ligne d’hormonothérapie associée à un inhibiteur de CDK4/6 et au maximum 2 lignes de chimiothérapie ; et pour les tumeurs triple négatives (TN) : 1 à 3 lignes de chimiothérapie. Les objectifs principaux sont le taux de réponse objective et la survie sans progression à 6 mois. Les résultats de la partie A de l’étude ont été présentés à l’ASCO 2023, les résultats des cohortes d’extension seront présentés ultérieurement.   Une activité antitumorale quel que soit le niveau d’expression de la cible HER3 Soixante patients ont été inclus dans la partie A, dont 19 pts (39,6 %) avec une tumeur TN. Trente-six pts (60 %) avaient reçu au préalable au moins 3 lignes de traitement au stade avancé. Le taux d’expression membranaire de HER3 est élevé (≥ 75 %) pour 30 pts (63,8 %), intermédiaires (25 à 74 %) pour 13 pts (27,7 %), et faible (< 25 %) pour 4 pts (8,5 %). La durée médiane de traitement est de 5,2 mois et 26 pts (43,3 %) ont reçu le HER3-Dxd plus de 6 mois. La durée de réponse au traitement ne semble pas être influencée par le statut RH+/TN ni par le niveau d’expression d’HER3 (figure 1). Le taux de réponse objective est de 35 % (21 pts/60) pour l’ensemble de la cohorte (33,3 % dans la population avec une expression de HER3 élevée, 46 % dans la population avec expression de HER3 intermédiaire et 50 % dans la population avec une expression de HER3 faible). Le taux de réponse objective dans la population TN semble être plus faible que dans la population RH+, sous réserve de faibles effectifs. Le profil de tolérance est acceptable, avec un taux d’effets secondaires de grade ≥ 3 de 31,7 %, principalement fatigue, toxicité digestive (nausées/vomissements/diarrhées) et neutropénie. Deux événements sévères pulmonaires ont été décrits. Figure 1. Durée dans l’étude en fonction de l’expression membranaire de HER3. © ASCO 2023   Le profil de tolérance est acceptable, avec un taux d’effets secondaires de grade ≥ 3 de 31,7 %, principalement fatigue, toxicité digestive (nausées/vomissements/diarrhées) et neutropénie. Deux événements sévères pulmonaires ont été décrits. Figure 2. Profil de tolérance. © ASCO 2023   Que faut-il retenir ? Le HER3-Dxd a montré dans cette étude de phase II, une activité clinique prometteuse, pour des pts avec un cancer du sein métastatique HER2neg préalablement traités par plusieurs lignes, à la fois pour les tumeurs RH+ et TN. Cette activité est retrouvée quel que soit le niveau d’expression de la cible HER3 au niveau de la membrane des cellules tumorales. Le profil de toxicité est compatible avec son utilisation en pratique courante. La principale question qui reste ouverte dans cette situation est de savoir si cette activité biologique sera conservée chez des patients ayant progressé sous d’autres ADC, ayant aussi comme payload un inhibiteur de la topoïsomérase I. En effet, pour les cancers du sein RH+ et TN, le trastuzumab déruxtécan et le sacituzumab govitécan ont déjà été intégrés dans les schémas de stratégie thérapeutique. Les essais à venir vont devoir investiguer à la fois, les mécanismes de résistance à ces anticorps conjugués et définir des biomarqueurs de sensibilité ou de résistance primaires robustes, pour définir une stratégie en termes de séquence thérapeutique, comprenant plusieurs anticorps conjugués.