Lymphome à cellules du manteau R/R : bénéfices de l’association Ibr+Ven dans l’étude SYMPATICO de phase 3

Méthodologie Les patients âgés de ≥ 18 ans atteints de LCM R/R après 1 à 5 traitements antérieurs ont été assignés au hasard, selon un rapport 1:1, pour recevoir 560 mg d'Ibr par voie orale une fois par jour en même temps que Ven par voie orale ou Pbo pendant 2 ans, suivi d'Ibr en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'ECOG PS, des lignes de traitement antérieures et du risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) en fonction de la charge tumorale et de la ClCr.  Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur (INV) selon les critères de Lugano. Des analyses supplémentaires ont été réalisées dont l'évaluation de la SSP par un comité d'examen indépendant (IRC). Les principaux critères d'évaluation secondaires analysés ont été les suivants : taux de réponse complète (RC) par évaluation INV, délai avant le prochain traitement (TTNT), survie globale (SG, analyse intermédiaire) et taux de réponse global (ORR) par évaluation INV.   Résultats Un total de 267 patients a été recrutés et randomisés en double aveugle pour recevoir Ibr+Ven (n = 134) ou Ibr+Pbo (n = 133). L'âge médian était de 68 ans ; 96 % des patients avaient un PS ECOG de 0 à 1, 17 % avaient déjà reçu ≥ 3 lignes de traitement et 22 % présentaient un risque accru de SLT. Au départ, les patients des bras Ibr+Ven vs Ibr+Pbo avaient un âge médian de 69 ans contre 67 ans, un score de l'indice de pronostic international LCM simplifié à haut risque 38 % contre 31 %, une maladie volumineuse ≥ 5 cm 46 % contre 40 %, une atteinte de la moelle osseuse 46 % contre 41 %, splénomégalie 31 % contre 25 % et TP53 muté 30 % contre 28 % ; les autres caractéristiques de base étaient généralement similaires entre les bras.  Avec une durée médiane d'étude de 51,2 mois, la SSP médiane par évaluation INV était significativement plus longue avec Ibr+Ven vs Ibr+Pbo (31,9 contre 22,1 mois), (HR 0,65 ; IC95% : 0,47 à 0,88). ; p = 0,0052). Les taux de SSP à 24 mois étaient respectivement de 57 % et 45 % avec Ibr+Ven et Ibr+Pbo.  Le bénéfice en matière de SSP avec Ibr+Ven par rapport à Ibr+Pbo était généralement cohérent dans les sous-groupes prédéfinis, y compris ceux présentant une variante blastoïde ou un LCM muté TP53. Ibr+Ven a significativement amélioré les taux de RC (54 % contre 32 %) et de TTNT (médiane non atteinte contre 35,4 mois) ; au suivi médian actuel de 51,2 mois, la SG médiane était de 44,9 mois avec Ibr+Ven contre 38,6 mois avec Ibr+Pbo (HR 0,85 ; IC95% : 0,62-1,19]). La durée médiane du traitement était de 22,2 mois pour le bras Ibr+Ven et de 17,7 mois pour le bras Ibr+Pbo ; au moment de l'analyse, 30 % des patients du bras Ibr+Ven et 20 % des patients du bras Ibr+Pbo restaient sous Ibr en monothérapie.  Des événements indésirables (EI) de grade ≥ 3 sont survenus chez 84 % des patients sous Ibr+Ven contre 76 % sous Ibr+Pbo ; les plus fréquents (survenant chez ≥ 5 % des patients) étaient la neutropénie (31 % contre 11 %), la pneumonie (13 % contre 11 %), la thrombocytopénie (13 % contre 8 %), l'anémie (10 % contre 3 %), la diarrhée. (8 % contre 2 %), leucopénie (7 % contre 0 %), LCM (7 % contre 12 %), fibrillation atriale (5 % contre 5 %), COVID-19 (5 % contre 1 %) et hypertension (4% contre 9%). Des EI graves sont survenus chez 60 % des patients de chaque bras. Aucun SLT clinique n'est survenu ; Un SLT en laboratoire est survenu respectivement chez 5 % et 2 % des patients des bras Ibr+Ven et Ibr+Pbo. Les décès dus au COVID-19 sont survenus chez 10 pts dans chaque bras et n'ont eu aucun impact significatif sur la SSP ou la SG HR.   En conclusion L'association Ibr+Ven a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à Ibr+Pbo chez les patients atteints de LCM R/R ; Les taux de CR et le TTNT ont également été significativement améliorés avec Ibr+Ven. La SG était numériquement mais pas significativement améliorée lors de cette analyse intermédiaire. Le profil d'innocuité d'Ibr+Ven était cohérent avec les EI connus pour chaque agent, sans qu'aucun nouveau signal d'innocuité n'ait été observé. Figure 1. Survie sans progression évaluée par l’investigateur.