ASCO 2024 | Étude KRYSTAL-12 : résultats positifs de l’adagrasib dans les CBNPC localement avancés ou métastatiques, mutés KRASG12C

Environ 14 % des patients présentant un CBNPC ont une mutation KRASG12C ; la présence de cette mutation est de mauvais pronostic. L'adagrasib est un puissant inhibiteur covalent de KRAS G12C doté de propriétés favorables telles qu'une longue demi-vie (23 h), une pharmacocinétique dose-dépendante et une pénétration cérébrale. Dans l'étude de phase 1/2 KRYSTAL-1, l'adagrasib a montré des réponses profondes et durables avec une PFS et une OS prometteuses chez des patients avec un CBNPC muté KRASG12C précédemment traité. À l’ASCO 2024, ont été rapportés les résultats de l'analyse primaire de KRYSTAL-12, un essai de phase 3 randomisé et ouvert comparant l'adagrasib au docétaxel chez des patients (n = 450 ; randomisation 2:1) atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique, muté KRASG12C, ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de platine, en concomitance ou en séquentiel avec une thérapie anti-PD-L1. Au terme d'un suivi médian de 9,4 mois, l'adagrasib a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la survie sans progression (SSP), le critère d'évaluation principal de l'étude, en comparaison avec le docétaxel, après analyse en aveugle, centralisée, par un comité indépendant (BICR pour Blinded Independent Central Review) (HR : 0,58 ; [95% CI, 0,45-0,76] ; P < 0,0001). La SSP médiane était de 5,5 mois pour l'adagrasib contre 3,8 mois pour le docétaxel. Le taux de réponse global (ORR) a également été significativement plus élevé avec l'adagrasib comparé au docétaxel (32 % vs 9 % ; odds ratio, 4,68 ; P < 0,0001). La durée médiane de la réponse (mDOR) était de 8,31 mois (IC 95 %, 6,05-10,35) contre 5,36 mois (IC 95 %, 2,86-8,54), respectivement. L’adagrasib a une activité intracérébrale chez les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) au début de l'étude, un taux de réponse plus de deux fois supérieur à celui obtenu avec le docétaxel (24 % contre 11 %, respectivement) est observé. L'étude KRYSTAL-12 est toujours en cours afin d'évaluer le critère d'évaluation secondaire, à savoir la survie globale. Les données de sécurité d’utilisation de l’adagrasib étaient cohérentes avec le profil de sécurité connu. Des événements indésirables (EI) liés au traitement ont été rapportés chez 94 % des patients traités par adagrasib.et 86,4 % des patients traités par docétaxel. Des EI de grade ≥ 3 sont survenus chez 47 % et 46 % des patients, respectivement.