ASCO 2025 | SERENA-6 et cancers du sein métastatiques HR+/HER2- : intercepter les résistances aux traitements grâce aux biopsies liquides

L’étude de phase 3, SERENA-6, suit la voie explorée par PADA-1, démontrant l’intérêt d’une nouvelle hormonothérapie (le camizestrant) pour cibler ces mutations dès lors qu’elles apparaissent, de manière à retarder au maximum une ré-évolution tumorale et la dégradation de la qualité de vie qui lui est souvent associée. Cette nouvelle étude, copilotée au niveau mondial par le Pr Bidard, a été présentée en session plénière du congrès ASCO 2025 et publiée dans le NEJM(1).   Contexte Les mutations ESR1 (ESR1m) activent de manière constitutive le récepteur des œstrogènes (ER) et représentent le mécanisme le plus fréquent de résistance acquise aux inhibiteurs de l’aromatase (IA) associés aux inhibiteurs de CDK4/6 (CDK4/6i). La surveillance moléculaire par analyse de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) permet de détecter l’émergence des ESR1m au cours du traitement de première ligne (1L) par IA + CDK4/6i. Le camizestrant, un dégradeur sélectif de nouvelle génération du récepteur des œstrogènes (SERD) et antagoniste complet de l’ER, a démontré une activité antitumorale chez les patientes avec ou sans ESR1m détectables. SERENA-6 est le premier essai mondial de phase 3 à visée d’enregistrement évaluant une approche guidée par le ctDNA pour détecter l’émergence des ESR1m au cours d’un traitement 1L par IA + CDK4/6i afin d’orienter un changement thérapeutique avant la progression de la maladie.   Méthodologie Les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé RH+/HER2– ayant reçu ≥ 6 mois d’un traitement 1L par IA (anastrozole/létrozole) + CDK4/6i (abémaciclib/palbociclib/ribociclib) ont été incluses et ont subi un test de ctDNA pour les ESR1m tous les 2 à 3 mois, en parallèle des examens d’imagerie de routine. En cas de détection d’ESR1m, les patientes sans signes de progression de la maladie ont été randomisées 1:1 pour soit passer au camizestrant (75 mg) avec maintien du CDK4/6i (type et dose conservés) + placebo de l’IA, soit continuer IA + CDK4/6i + placebo de camizestrant. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (PFS) évaluée par l’investigateur (selon RECIST v1.1). La date de coupure pour l’analyse intermédiaire préspécifiée était le 28 novembre 2024.   Résultats Au total, 3 256 patientes éligibles ont été surveillées pour l’émergence des ESR1m via ctDNA jusqu’à ce que 315 patientes soient randomisées : 157 dans le groupe camizestrant et 158 dans le groupe IA. Toutes ont poursuivi le même CDK4/6i. Environ 50 % des patientes randomisées avaient une ESR1m détectée lors du premier test de ctDNA. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre les groupes. Après 171 événements de PFS, le hazard ratio pour la PFS était de 0,44 (IC95% : 0,31-0,60 ; p < 0,00001 ; PFS médiane : 16,0 vs 9,2 mois). Le bénéfice de PFS était cohérent dans les différents sous-groupes. Le taux de PFS à 12 mois était de 60,7 % (IC95% : 51,1-69,0) contre 33,4 % (IC95% : 24,9-42,2) et à 24 mois de 29,7 % (IC95% : 19,0-41,2) contre 5,4 % (IC95% : 0,7-18,2). Le hazard ratio pour la PFS2 était de 0,52 (IC95% : 0,33-0,81 ; 27 % de maturité). Les données de survie globale (OS) sont encore immatures (12 %). Le traitement camizestrant + CDK4/6i a été bien toléré, avec un profil de sécurité cohérent avec ceux connus du camizestrant et des CDK4/6i. Les taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables étaient de 1,3 % pour le camizestrant et de 1,9 % pour l’IA. En conclusion, le traitement par camizestrant + CDK4/6i, guidé par l’émergence d’une mutation ESR1 durant un traitement de première ligne par IA + CDK4/6i chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé RH+/HER2–, a entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression. SERENA-6 est le premier essai mondial de phase 3 à démontrer l’utilité clinique de l’utilisation du ctDNA pour détecter et traiter une résistance émergente avant la progression de la maladie. Ces résultats représentent une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour optimiser et améliorer les résultats des patientes en première ligne, cette mise en avant reflétant la portée de cette nouvelle approche qui pourra déboucher sur une évolution majeure dans la façon de traiter les cancers du sein hormonodépendants métastatiques.