Définition des myélomes de haut risque : nouveau consensus international

« Le paysage génomique du MM est caractérisé par de multiples anomalies de nombre (gains, pertes), de structure (translocations), et des mutations », rappelle le Dr Anaïs Schavgoulidze (Toulouse). Historiquement, le haut risque était évalué selon l’ISS (International Staging System), fondé uniquement sur des paramètres biochimiques (β2-microglobuline et albumine). Puis, l’ISS est révisé à deux reprises, en 2015 (R-ISS) et 2022 (R2-ISS). Le R2-ISS intègre des anomalies cytogénétiques de haut risque (délétion 17p, translocation (4;14), gain 1q) et prend en compte le risque cumulatif. Parallèlement, l’intergroupe francophone du myélome (IFM) a développé le score LP basé sur six anomalies cytogénétiques, dont cinq à risque (trisomie 21, t(4;14), gain 1q, del(1p32), del(17p)) et une protectrice (trisomie 5), intégrant également le risque cumulatif.   Une révision du risque cytogénétique par l’IMS Face à cette multitude de scores, la Société internationale du myélome (IMS) a décidé d’élaborer un nouveau consensus pour la définition du haut risque cytogénétique. L’anomalie de plus haut risque dans le MM, la del(17p), a été la première à faire consensus. Son association avec la mutation TP53 définit une entité d’ultra-haut risque. Seconde anomalie à risque selon le score LP, la délétion (1p32) est retrouvée dans 11% des cas de MM au diagnostic, avec 80% de formes monoalléliques et 20 % de bialléliques. La del (1p32) biallélique représente également une entité d’ultra-haut risque. Quant à la translocation (14;16) qui faisait débat, elle est associée dans 80 % des cas à d’autres anomalies (surtout gain 1q). Enfin, l’étude du risque cumulatif a confirmé que « plus les anomalies sont cumulées, moins bonne est la survie », souligne le Dr Schavgoulidze.   Un consensus reposant sur cinq grands critères Ainsi, le nouveau consensus de l’IMS, définissant les myélomes à haut risque, repose sur quatre grands critères cytogénétiques : présence de la délétion (17p) avec un seuil à 20 % et/ou d’une mutation TP53, de del(1p32) biallélique, de l’association gain 1q et del(1p32) monoallélique, du cumul d’une translocation (parmi (4;14), t(14;16) et t(14;20)) et de gain 1q ou del(1p32). Un critère biochimique est également intégré : présence d’une β2-microglobuline élevée (≥ 5,5 mg/L) chez les patients ayant une fonction rénale conservée (créatininémie < 107 µmol/L). Ce nouveau consensus devrait être très prochainement publié dans le Journal of Clinical Oncology (JCO).   Une prise en charge thérapeutique en pleine évolution Dans les MM de haut risque, les recommandations actuelles incitent à l’autogreffe chez les patients éligibles. Quant à l’intérêt de la double autogreffe, il n’est actuellement pas démontré. Néanmoins, les résultats attendus de l’étude MIDAS, comparant la simple à la double autogreffe chez des patients avec une maladie résiduelle positive (MDR+), devrait apporter prochainement un nouvel éclairage. En induction et en consolidation, le traitement approuvé est la quadruple association anti-CD38 et VRD (bortézomib, lénalidomide, dexaméthasone). Chez les patients à haut risque cytogénétique non éligibles à l’autogreffe, les données récentes de l’étude BENEFIT incitent à s’orienter également vers la quadruplette anti-CD38-VRD. « À l’avenir, l’intrication entre le haut risque cytogénétique et la maladie résiduelle va être majeur, souligne le Pr Cyrille Touzeau (Nantes). Quant aux prochains traitements standards de première ligne, ce seront peut-être les nouvelles immunothérapies (anticorps bispécifiques). La présence d’une maladie extramédullaire, principal marqueur pronostique pour les nouvelles immunothérapies, pourrait devenir un critère pronostique essentiel ».